アルツハイマー病における神経炎症

アルツハイマー病は古典的にアミロイドベータ(Aß)タンパク質とタウタンパク質の凝集体が誤って折りたたまれ、脳内にプラークと濃縮体を形成することを特徴とします。 しかしながら、最近明らかになったエビデンスでは、活性化グリア細胞によって媒介される自然免疫と神経炎症がアルツハイマー病の病因に基本的役割を果たすことが示されています。

アルツハイマー病における神経炎症のポスターをダウンロード

以下のことが可能です

アルツハイマー病の病理に関わると考えられる「神経炎症」の機序を学びましょう。

アルツハイマー病における神経炎症の概要

研究コミュニティで一致した意見として、アルツハイマー病（AD）は結局のところ、誤って折りたたまれたアミロイドベータ（Aβ）やタウの凝集によって引き起こされるということです。 しかし、Aβ/タウ仮説は疾患病理全体を説明するものではなく、Aβを標的として開発された薬剤は疾患転帰の改善に、あまり成功していません。 1990年代以降、研究によって、神経炎症がADの進行に大きく関わることが示唆されてきています。

神経炎症は、脳に見られる自然免疫細胞であるミクログリアとアストロサイトの活性化を伴います。 血液脳関門は、通常、炎症の影響から脳を保護しますが、損傷（例えば、炎症種による）は、それがより浸透性になり、単球やマクロファージなどの細胞が脳に入ることを可能にします。 これは、全体的なAD病理と同様に、神経炎症は自立した雪だるま方式であることを意味します。

ADでは持続的な炎症反応が存在することを示唆するエビデンスがあります。AD患者の脳では炎症シグナル伝達マーカーが増加しており¹、AβやタウなどのADマーカーは、AD患者の血漿中のTNF-αやインターロイキンなどの炎症マーカーと正の相関関係があることが分かっています²。

ADの炎症メカニズムはミクログリアの活性化を中心に回転すると考えられています。 Aβは慢性的にミクログリアを活性化すると考えられており、タウ凝集体もミクログリアを活性化することがエビデンスとして示唆されています³。 急性的に活性化される通常条件下では、貪食によってAβやその他の破片を除去するためにミクログリアが重要な役割を果たしますが、この性能は慢性的に活性化されたミクログリアでは低下します。 このプロセスは、ミクログリア上に発現するタンパク質であるTREM2によって調節され、アミロイド斑に対する反応に関与します。 TREM2機能の喪失はミクログリアがアミロイド斑を消失する速度を低下させるため、TREM2の変異はAD症状と関連することが明らかになっています⁴。

ミクログリアが活性化によって、インターロイキンやTNF-αなどの炎症促進性サイトカインや活性酸素種（ROS）が産生・放出され、そのすべてが正常なシナプス機能を破壊し、細胞死を引き起こす可能性があります。 産生されたサイトカインは、他のミクログリアをリクルートすることで、カスケードを作り出すこともできます。 炎症促進性メディエーターがさらなるAβオリゴマーの産生を引き起こすとともに、タウの過剰なリン酸化の原因となります。その結果、ミクログリアの活性化ならびにAβおよびタウ凝集体に関連したニューロンの損傷および細胞死を引き起こすため悪循環が生じることとなります。 神経炎症サイクルはまた、血液脳関門を損傷し、進行をさらに加速させる可能性があります。