急性骨髄性白血病のエピジェネティクス

エピジェネティクスは、クローン性腫瘍性造血前駆細胞の制御不能な増殖を特徴とする疾患である急性骨髄性白血病（AML）の病態形成において極めて重要です¹。 DNAメチル化、ヒストン修飾、RNA修飾などのエピジェネティクス修飾は、DNA配列を変化させることなく遺伝子発現を調節します。 ライター、イレイサー、リーダーなど、様々なタンパク質がこれらの修飾を調節し、それに応じてこれらのマークを追加、削除、解釈します。 これらのエピジェネティクス機構の調節異常は、白血病形成および疾患進行に寄与します。 AMLパスウェイにおけるエピジェネティクスのポスターは、この攻撃的な血液悪性腫瘍に関与する多面的なエピジェネティックな変化の重要な要素を強調しています。

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DNAメチル化は、DNA中のシトシン塩基にメチル基を付加することによって定義され、典型的にはCpGジヌクレオチドで、一般的に遺伝子抑制と関連しています。 AMLでは、異常なDNAメチル化パターンが典型的であり、がん抑制因子のサイレンシングおよびがん遺伝子の活性化に寄与します。 このプロセスに関与する主要な酵素には、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）および10～11トランスロケーション（TET）酵素²が含まれます。 例えば、DNMT3Aの変異はDNAメチル化パターンの変化をもたらし、白血病誘発に寄与します。 さらに、TET2変異はDNAの脱メチル化を阻害し、がん抑制因子の過剰メチル化をもたらします。 これらの変異はAML患者のかなりの割合に存在し、予後不良と関連しています³。

主要なエピジェネティクス酵素は、リーダー、ライター、イレイサーとして分類することができます。 リーダーとは、特定のエピジェネティクスマークを認識して結合し、遺伝子発現に影響を与えるタンパク質です⁴。 BRD4を含むブロモドメインおよび末端外（BET）タンパク質ファミリーは、重要なエピジェネティクスリーダーです。BRD4はアセチル化ヒストンに結合し、転写機構を動員してMYCなどのがん遺伝子の発現を促進します⁵。 JQ1などのBETタンパク質をターゲットとする阻害剤は、これらの相互作用を破壊し、発がん性転写プログラムの発現を減少させることにより、AMLの前臨床モデルにおいて有望性を示しています。

ライターは、DNA、ヒストン、またはRNAに化学基を追加する酵素であり、DNMTおよびヒストンメチルトランスフェラーゼは、エピジェネティクスな修飾において重要な役割を果たします。DNMT3AはDNAにメチル基を追加し、その変異はAML⁶でよく見られます。 もう1つの重要なライター酵素はEZH2です。 このタンパク質はヒストンメチルトランスフェラーゼで、ヒストンにメチル基を付加し、がん抑制因子を抑制します。 これらのライターの調節不全は、白血病形成を促進する異常な遺伝子発現を引き起こします。 最後に、エピジェネティクスイレイサーは、DNA、ヒストン、またはRNAから化学基を除去するタンパク質です。 AMLでは、主要イレイサーには酵素およびヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）のTETファミリーが含まれます。TET2酵素はDNAからメチル基を除去し、TET2の変異はこの過程を阻害します。 同時に、HDACはヒストンからアセチル基を除去し、クロマチンの縮合と遺伝子抑制をもたらします。 HDAC阻害剤は、ヒストンの異常な脱アセチル化を逆転させ、がん抑制因子を再活性化させることにより、前臨床AMLモデルでも有望性を示しています⁷。

さらに、AMLでは多くの転写因子が変異または調節不全を起こし、白血病形成に関与していることが多くあります。 例えば、転写因子CEBPAの変異は、正常な骨髄分化を阻害し、白血病形質転換を促進します⁸。 同様に、t(8;21)トランスロケーションから生じる融合タンパク質RUNX1-ETOは、分化を抑制し、白血病細胞の自己再生を促進する異常な転写因子として作用します⁹。

RNA結合タンパク質（RBP）は遺伝子発現の転写調節に不可欠です。 AMLでは、RBPの調節不全が疾患進行を促進する可能性があります。 例えば、RBM5は、HOXA9のような発がん性タンパク質を調節することによって、AML細胞の生存に重要です。 RBPをターゲットとすることは、白血病形質の維持に不可欠であるため、AMLにおいて有望な治療アプローチをもたらします¹⁰。

エピジェネティクスな調節異常はAMLの特徴であり、AMLの開始と進行に寄与しています。 AMLにおけるDNAメチル化、主要なエピジェネティクス酵素、転写因子、結合タンパク質の役割を理解することで、白血病形成を促進する分子メカニズムに関する洞察が得られます。 この知識は、新たな治療介入への道を開き、異常なエピジェネティクス変化を逆転させ、AML患者の転帰を向上させることができるターゲット療法の開発を可能にします。 がんポスターで包括的なエピジェネティクスパスウェイを探索して、がんにおけるエピジェネティクスの重要な役割をご覧ください。

AMLにおけるエピジェネティック機構の研究を支援するため、このポスターでは、確立・有望視されているAMLの主要なエピジェネティクスターゲットがすべて網羅されています。例えば以下のようなものがあります。

• H2AR3、H3K4、H3K36、H3K27、H3K9、H3R8、H3K79、H4R3などのヒストン修飾
• EZH2、KMT2A、SETD2、G9A (EHMT2)、PRMT1, PRMT5、DOT1Lを含むヒストンメチル化/脱メチル化酵素
• DNMT3A、TET1/2/3、IDH1、IDH2などのDNAメチル化酵素
• HOXA9、PU1、CEBPA、RUNX1などの転写因子
• RBM39、IGF2BP1、武蔵 2、hnRNP K、、 NCLWT1などのRNA結合タンパク質
• RNAメチルトランスフェラーゼMETTL3
• エピジェネティクスリーダーBRD4

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