アミロイド β の立体構造バリエーション

アルツハイマー病の複雑な病態は、アミロイド β の立体構造のバリエーションで説明がつくかもしれません。


立体構造のバリエーションとアルツハイマー病

代表的な神経変性疾患であるアルツハイマー病は、患者間で症状が異なる複雑な病態であることが特徴のひとつです。アミロイド β(Amyloid beta; Aβ)はアルツハイマー病の発症と病態において中心的な役割を果たしていると見られていますが、正確なところは未だ明らかになっておらず、今後の研究課題のひとつです。

アルツハイマー病の患者の脳組織において認められるプラーク(老人斑)は Aβ で構成されています。Aβ のモノマーは可溶性のものが多く、これらが自発的に組み合わさって可溶性のオリゴマーを形成しますが、これらがさらに一緒になって集合し、また不溶性の Aβ も加わり、不溶性の線維を形成するようになります。アルツハイマー病の症状における可溶性オリゴマーと不溶性線維、それぞれの寄与が提唱されている論文もありますが、現段階ではまだ定説とはなっていません。

それというのも、脳内で沈着している Aβ の量と患者の病態の間には相関性が乏しいからです。例えば、Aβ の沈着が見られる患者でも、アルツハイマー病の症状が全く見られないことがあります1–3

実は沈着しているは立体構造的に様々です。それは、「Segmental polymorphism」と呼ばれる過程で、多様な形態の Aβ オリゴマーが形成され、結果的に立体構造的に多くのバリエーションを持つ Aβ 線維が出来上がるということで説明がつきます4–6

また Aβ は立体構造がさまざまであるだけでなく、その沈着の場所も数もさまざまです。しかしながらそのような構造や沈着のタイプの違いが、認知的症状などのアルツハイマー病の病態とどのような関係があるかは、未だによく分かっていません7。このような状況はプリオン病とよく似ています。


立体構造を特異的に認識できる抗体の必要性

Aβ の立体構造とアルツハイマー病の病態との関係については、近年いくつかの報告があります8。例えば、Aβ が培養ニューロンに与える毒性や、Aβ を投与されたマウスにおける沈着のパターンは、それぞれ Aβ の立体構造ごとに異なる、といった報告です9,10

このような研究を行う際には、Aβ の立体構造の違いをイメージングで示すのが有用です。そしてそのようなイメージングを行うに当たっては、Aβ の立体構造の違いを識別できるような抗体の存在が不可欠です。実はそのような抗体は既に樹立されています11,12

今後こうした抗体を利用して、Aβ の構造的な違いとアルツハイマー病の病態との関係についての研究がさらに進むことを期待しています13–16


立体構造を特異的に認識する抗体


参考文献

1. Castellani R J, Lee H G, Zhu X, Perry G, & Smith M A (2008). Alzheimer’s disease pathology as a host response. J of Neuropath Exp Neur, 67, 523.

2. Dickson D W, Crystal H A, Mattiace L A, Masur D M, Blau A D, Davies P et al. (1992). Identification of normal and pathological aging in prospectively studied nondemented elderly humans. Neurobiol of aging, 13, 179-189.

3. Knopman D S, Parisi J E, Salviati A, Floriach-Robert M, Boeve B F, Ivnik R J et al. (2003). Neuropathology of cognitively normal elderly. J of Neuropath Exp Neur, 62, 1087-1095.

4. Schütz A K, Vagt T, Huber M, Ovchinnikova O Y, Cadalbert R, Wall J et al. (2015). Atomic‐Resolution Three‐Dimensional Structure of Amyloid β Fibrils Bearing the Osaka Mutation. Angewandte Chemie International Edition, 54, 331-335.

5. Tycko R (2015). Amyloid Polymorphism: Structural Basis and Neurobiological Relevance. Neuron, 86, 632-645.

6. Xiao Y, Ma B, McElheny D, Parthasarathy S, Long F, Hoshi M et al. (2015). A [beta](1-42) fibril structure illuminates self-recognition and replication of amyloid in Alzheimer's disease. Nature structural & molecular biology 22, 499-505.

7. Hatami A, Albay III R, Monjazeb S, Milton S, Glabe C (2014). Monoclonal antibodies against Aβ42 fibrils distinguish multiple aggregation state polymorphisms in vitro and in Alzheimer disease brain. J Biol Chem 289, 1–13.

8. Lu J X, Qiang W, Yau W M, Schwieters C D, Meredith S C, & Tycko R (2013). Molecular structure of β-amyloid fibrils in Alzheimer’s disease brain tissue. Cell, 154, 1257-1268.

9. Petkova, A T, Leapman R D, Guo Z, Yau W M, Mattson M P, & Tycko R (2005). Self-propagating, molecular-level polymorphism in Alzheimer's ß-amyloid fibrils. Science, 307, 262-265.

10. Meyer-Luehmann M, Coomaraswamy J, Bolmont T, Kaeser S, Schaefer C, Kilger E et al. (2006). Exogenous induction of cerebral ß-amyloidogenesis is governed by agent and host. Science, 313, 1781-1784.

11. Hatami A, Albay III R, Monjazeb S, Milton S, Glabe C (2014). Monoclonal antibodies against Aβ42 fibrils distinguish multiple aggregation state polymorphisms in vitro and in Alzheimer disease brain. J Biol Chem 289, 1–13.

12. Pensalfini A, Albay R, Rasool S, Wu J W, Hatami A, Arai H et al. (2014). Intracellular amyloid and the neuronal origin of Alzheimer neuritic plaques. Neurobiology of disease, 71, 53-61.

13. Kayed R, Head E, Thompson J L, McIntire T M, Milton S C, Cotman C W, & Glabe C G (2003). Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis. Science, 300, 486-489.

14. Kayed R, Head E, Sarsoza F, Saing T, Cotman, C W, Necula M et al. (2007). Fibril specific, conformation dependent antibodies recognize a generic epitope common to amyloid fibrils and fibrillar oligomers that is absent in prefibrillar oligomers. Mol Neurodegen, 2, 18.

15. Kayed R, Pensalfini A, Margol L, Sokolov Y, Sarsoza F, Head E et al. (2009). Annular protofibrils are a structurally and functionally distinct type of amyloid oligomer. J Biol Chem, 284, 4230-4237.

16. Kayed R, Canto I, Breydo L, Rasool S, Lukacsovich T, Wu J et al. (2010). Conformation dependent monoclonal antibodies distinguish different replicating strains or conformers of prefibrillar Abeta oligomers. Mol Neurodegen, 5, 57.

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