代謝型グルタミン酸受容体 mGluR

​​代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は中枢神経系で発現している、シナプス伝達に関わるクラス C の G タンパク質共役受容体(GPCR)です。

Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are class C, G-protein-coupled receptors (GPCRs) in the CNS that play a role in modulating synaptic transmission and neuronal excitability. 


構造

L – グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質のひとつです。そのグルタミン酸の受容体には、イオンチャネル型と代謝型があります。イオンチャネル型のグルタミン酸受容体は神経伝達因子の結合により直接活性化し、シグナル伝達を行ないます。一方代謝型グルタミン酸受容体は G タンパク質共役受容体(G-protein-coupled receptor; GPCR)であり、G タンパク質を通してシグナル伝達を行います1。これら受容体は共に学習や記憶において重要な役割を果たす、興奮性の神経伝達およびシナプスの可塑性に関わっています。


代謝型グルタミン酸受容体はアミノ酸配列の相同性、受容できる生理活性物質の違い、セカンド・メッセンジャーの機能などにより、グループ I(mGlu1 および mGlu5)、グループ II(mGlu2 および mGlu3)、グループ III(mGlu4、mGlu6、mGlu7 および mGlu8)の 3 グループに分類されます2

●    L-グルタミン酸 / 抗体 / アッセイ・キット
●    ケージド化合物 RuBi-Glutamate

Figure 1:代謝型グルタミン酸受容体の構造(Kenny, P.J. & Markou, 2004)


機能

​代謝型グルタミン酸受容体は興奮性神経伝達や神経伝達物質の放出を調節する、神経修飾物質(Neuromodulator)として働きます1,4。グループ I 代謝型グルタミン酸受容体は G タンパク質の Gαq と共役し、ホスホリパーゼ C(phospholipase C; PLC)を活性化することによって、ニューロンの興奮を亢進します1,5。グループ Ⅱ および Ⅲ の代謝型グルタミン酸受容体は G タンパク質の Gi/o と共役してアデニル酸シクラーゼ(Adenylyl cyclase)を阻害し、cAMP 産生を低下させ、下流のプロテイン・キナーゼ A(PKA)の活性化を阻害することによって、ニューロンの興奮を抑制します1,5

●    ホスホリパーゼ C 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    アデニル酸シクラーゼ 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    Gαq 抗体 / タンパク質
●    Gi/o抗体 /  タンパク質 
●     PKA 抗体 / タンパク質・ペプチド / アッセイ・キット / 生理活性物質

グループ I mGlu: mGlu1、mGlu5

グループ Ⅰ 代謝型グルタミン酸受容体は主にシナプス後膜に局在し、シグナルを受けると PLC を活性化して細胞内のジアシルグリセロール(Diacylglycerol)およびイノシトール -3- リン酸(Inositol triphosphate)の濃度を増加させます。これにより PKC が活性化し、小胞体などに貯蔵されていた Ca2+ が細胞内に放出されて細胞内カルシウム濃度が上昇します。その結果シナプス前膜の K+ チャネルを抑制し、神経終末端での脱分極を遅延し、シナプス伝達を抑制します。この受容体はこれ以外にもさまざまな下方制御パスウェイを活性化することから、シナプス可塑性の調節に重要であると考えられています1

●    mGlu1 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    mGlu5 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    カルシウム指示薬とイオノフォア


グループ II mGlu: mGlu2、mGlu3

グループ Ⅱ 代謝型グルタミン酸受容体は主にシナプス前膜に局在し、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害することで興奮性神経伝達を抑制します5。mGlu2 と mGlu3 は互いに配列相同性が非常に高く、海馬(Hippocampus)、皮質(Cortex)、側座核(Nucleus accumben)、線条体(Striatum)、扁桃体(Amygdala)などに高レベル発現しています7。これら受容体は、統合失調症や不安障害といった精神疾患の有望な治療ターゲットになり得るとされています8-10

●    mGlu2 抗体 / タンパク質・ペプチド
●    mGlu3 抗体 / タンパク質・ペプチド
●    グループⅡ 代謝型グルタミン酸受容体 生理活性物質


グループ III mGlu: mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8

グループ Ⅲ 代謝型グルタミン酸受容体はグループ Ⅱ と同様、主にシナプス前膜に局在し、アデニル酸シクラーゼ(Adenylate cyclase)活性を阻害することで興奮性神経伝達を抑制します5。mGlu4 と mGlu7 は脳全体、mGlu6 は主に網膜、mGlu8 は主に低レベルで海馬、視床下部(Hypothalamus)、嗅球(Olfactory bulb)などに発現しています7,11。グループ Ⅲ 代謝型グルタミン酸受容体の作用機構はまだ完全には解明されてはいませんが、シナプス前シグナル伝達の調節とシナプス後シグナル伝達の調節の両方に関与し、シナプスのリモデリングや薬物依存症などに関わっていることが示唆されています。

●    mGlu4 抗体 / 生理活性物質
●    mGlu6 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    mGlu7 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    mGlu8 抗体 / タンパク質・ペプチド / 生理活性物質
●    グループ Ⅲ 代謝型グルタミン酸受容体 生理活性物質

References

  • 1.           Niswender, C. M. & Conn, P. J. Metabotropic Glutamate Receptors: Physiology, Pharmacology, and Disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 50, 295–322 (2010).

    2.           Alexander, S. P. H. et al. The Concise Guide to Pharmacology 2013/14: G protein-coupled receptors. Br. J. Pharmacol. 170, 1459–581 (2013).

    3.           Pin, J. P., Galvez, T. & Prézeau, L. Evolution, structure, and activation mechanism of family 3/C G-protein-coupled receptors. Pharmacol. Ther. 98, 325–354 (2003).

    4.           Pinheiro, P. S. & Mulle, C. Presynaptic glutamate receptors: physiological functions and mechanisms of action. Nat. Rev. Neurosci. 9, 423–436 (2008).

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    6.           Jaeschke, G. et al. Metabotropic glutamate receptor 5 negative allosteric modulators: discovery of 2-chloro-4-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-ylethynyl]pyridine (basimglurant, RO4917523), a promising novel medicine for psychiatric diseases. J. Med. Chem. 58, 1358–71 (2015).

    7.           Hovelsø, N. et al. Therapeutic potential of metabotropic glutamate receptor modulators. Curr. Neuropharmacol. 10, 12–48 (2012).

    8.           Swanson, C. J. et al. Metabotropic glutamate receptors as novel targets for anxiety and stress disorders. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 131–144 (2005).

    9.           Conn, P. J., Lindsley, C. W. & Jones, C. K. Activation of metabotropic glutamate receptors as a novel approach for the treatment of schizophrenia. Trends Pharmacol. Sci. 30, 25–31 (2009).

    10.        Patil, S. T. et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nat. Med. 13, 1102–7 (2007).

    11.        Nakajima, Y. et al. Molecular characterization of a novel retinal metabotropic glutamate receptor mGluR6 with a high agonist selectivity for L-2-amino-4- phosphonobutyrate. J. Biol. Chem. 268, 11868–11873 (1993).

    12.        Mao, L., Guo, M., Jin, D., Xue, B. & Wang, J. Q. Group III metabotropic glutamate receptors and drug addiction. Front. Med. 7, 445–451 (2013).

    13.        Kenny, P. J. & Markou, A. The ups and downs of addiction: Role of metabotropic glutamate receptors. Trends Pharmacol. Sci. 25, 265–272 (2004).

登録