Necroptosis hero image

ネクロトーシスの経路

ネクロトーシスの細胞死の経路について解説します。


ネクロトーシス(necroptosis)は、RIPK3(Receptor-interacting kinase 3)1 および MLKL(Mixed lineage kinase domain-like)2 の活性化に応じて引き起こされる、プログラムされた細胞死です。この細胞死はアポトーシス(apoptosis)とは異なり、ネクローシス(necrosis; 壊死)と同様、膜の破裂と細胞質内容物の放出を伴います。


ネクロトーシスはデス・レセプター(Death receptor; 細胞死受容体)の活性化に応答して始まる経路と、細胞死受容体には依存しない経路があります。ネクロトーシスは、アポトーシス促進性のカスパーゼである Caspase-83-5 によって阻害されます。細胞内に侵入した病原体のうちいくつかは、Caspase-8 の活性を阻害することによってアポトーシスを抑制し、宿主細胞の死から逃れようとしますが、そのような場合のバックアップとしての役割を、ネクロトーシスは果たします6


ネクロトーシスは多発性硬化症(multiple sclerosis; MS)7、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、虚血再灌流障害(ischemia-reperfusion injury)、クローン病(Crohn’s disease)といった炎症性疾患と関係があります8。しかしながらこれらの疾患の要因であるか、あるいは二次的な結果であるかは、はっきりしません。


デス・レセプター依存性経路

図1. ネクロトーシス・シグナル伝達: 細胞の生存とネクローシス、アポトーシスの交点。


デス・レセプター依存性経路(Death receptor dependent pathway)ではネクロトーシスは、デス・レセプターへのリガンドの結合によって開始されます。デス・レセプターには TNFR1(Tumor necrosis factor receptor 1)、TRAIL receptor(Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor)、Fas9,10 などがありますが、これらの中では TNFR1 を介するネクロトーシスが最も研究されています。デス・レセプターはアポトーシスにも関与していますが、リガンドが結合した後の細胞が、ネクロトーシスに進むかアポトーシスに進むか、あるいは生存に進むのかは、どのような複合体が形成されるかによって決まります(図 1)。


リガンド(TNF)の結合によって、TNFR1 の細胞質デス・ドメインである TRADD(TNF-receptor-associated death domain)は、RIPK1 とユビキン E3 リガーゼ(Ubiquin E3 ligase)から成る細胞生存複合体 Complex I をリクルートします。Complex I において RIPK1 はポリユビキチン化されており、そのままの状態では RIPK1 は分解され、細胞死には至りません。RIPK1 は脱ユビキチン化(deubiquitination)された場合には TRADD から解離し、Complex Ia または Complex IIb を形成します。形成された Complex IIa は Caspase-8 の活性化を介し、細胞はアポトーシス経路に進みます。一方ネクロソーム(necrosome)とも呼ばれる Complex IIb は Caspase-8 の活性が阻害され、細胞はネクロトーシス経路に進みます1


ネクロソームおよび下流シグナル伝達

Complex IIb において RIPK1 は、双方に共通するモチーフ RHIM(Rip homeotypic interaction motif)を介して RIPK3 をリクルートし、RIPK1 と RIPK3 との間に相互リン酸化が起こります。このリン酸化は RIPK3 のオリゴマー化と活性化をもたらし、RIP3 が MLKL の Thr357 および Ser3582 をリン酸化します。

リン酸化された MLKL は細胞膜に移動・結合し、ネクロトーシスを引き起こしますが、MLKL がどのようなメカニズムでネクロトーシスを引き起こすのか詳細は不明です12。MLKL が細胞膜中のホスファチジルイノシトール(Phosphatidylinositol)とカルジオリピン(Cardiolipin)に結合するという報告があり13,14、これによる細胞膜での穴の形成が原因ではないかと考えられています。


デス・レセプター非依存性経路

ネクロトーシスのデス・レセプター非依存性経路(Death receptor-independent pathway)は、デス・レセプターを介さずにネクロトーシスを誘導する経路で、TLR(Toll-like receptor; Toll 様受容体)ファミリーに属する受容体 TLR3 および TLR415、ウイルス感染、1 型および2 型インターフェロンなどを介します。


TLR

TLR(Toll-like receptor; Toll 様受容体)は 10 種類ほどが知られる受容体タンパク質であり、病原体の感染を中心とした細胞ストレスを感知し、自然免疫系(innate immune system)を作動させます。TLR が活性化すると、TRIF(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β)アダプターと呼ばれるタンパク質が、RIPK315 と複合体を形成し、ネクロトーシスへと進みます。なおこの経路では RIPK1 の関与はなくても、ネクロトーシスは進行します。


ウイルス DNA

DAI(DNA-dependent activator of IFN regulatory factors)はウイルスの二重鎖 DNA を認識して活性化し、RIPK3 をリクルートしてネクロソームを形成します。

図 2 ネクロトーシスのデス・レセプター非依存性シグナル伝達


参考文献

1.    Moriwaki, K. & Chan, F. K. M. RIP3: A molecular switch for necrosis and inflammation. Genes Dev. 27, 1640–1649 (2013).

2.    Sun, L. et al. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell 148, 213–227 (2012).

3.    Donnell, M. A. O. et al. NIH Public Access. 13, 1437–1442 (2012).

4.    Lin, Y., Devin, A., Rodriguez, Y. & Liu, Z. G. Cleavage of the death domain kinase RIP by Caspase-8 prompts TNF-induced apoptosis. Genes Dev 13, 2514–2526 (1999).

5.    Feng, S. et al. Cleavage of RIP3 inactivates its caspase-independent apoptosis pathway by removal of kinase domain. Cell Signal 19, 2056–2067 (2007).

6.    Mocarski, E. S., Guo, H. & Kaiser, W. J. Necroptosis: The Trojan horse in cell autonomous antiviral host defense. Virology 479–480, 160–166 (2015).

7.    Ofengeim, D. et al. Activation of necroptosis in multiple sclerosis. Cell Rep 10, 1836–49 (2015).

8.    Conrad, M., Angeli, J. P. F., Vandenabeele, P. & Stockwell, B. R. Regulated necrosis: disease relevance and therapeutic opportunities. Nat Rev Drug Discovery 15, 348–366 (2016).

9.    Degterev, A. et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol 1, 112–119 (2005).

10.    Holler, N. et al. Fas triggers an alternative, caspase-8–independent cell death pathway using the kinase RIP as effector molecule. Nat Immunol 1, 489–495 (2000).

11.    Cai, Z. et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol 16, 55–65 (2014).

12.    Galluzzi, L., Kepp, O. & Kroemer, G. MLKL regulates necrotic plasma membrane permeabilization. Cell Res. 24, 139–40 (2014).

13.    Dondelinger, Y. et al. MLKL compromises plasma membrane integrity by binding to phosphatidylinositol phosphates. Cell Rep 7, 971–81 (2014).

14.    Wang, H. et al. Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Causes Necrotic Membrane Disruption upon Phosphorylation by RIP3. Mol Cell 54, 133–146 (2014).

15.    He, S., Liang, Y., Shao, F. & Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci 108, 20054–20059 (2011).

登録