がん免疫療法のアプローチ

がん細胞と闘うために、自身の免疫システムを利用する。


過去と現在のアプローチ

現在がんに対する治療法として広く用いられているのは、放射線療法、化学療法、外科手術です。そのいずれの方法においても、多くの健常な細胞にもダメージを与えてしまいます。そのダメージが比較的少ない治療法とされ、期待されているのが、免疫療法です。

がん細胞は健常人の体内においても、ある一定の確率で存在しています。免疫システムがそのがん細胞を見つけ出し、攻撃して死滅させることで、疾患としてのがんにならないようにしています。がん免疫療法は、その免疫システムを活性化することによってがん細胞への攻撃を強化し、がんを治療しようという方法です。

がん細胞は自己の遺伝子を変化させることによってその形状、性質などをさまざまに変化させ、免疫システムの攻撃から逃れようとします。そのためがん免疫療法に関しては、さまざまなアプローチが考えられ、また試されてきました。ここではそのようなアプローチのいくつかをご紹介します。

  • Passive immunotherapies 受動的免疫療法のアプローチ ― 免疫システムの構成要素、例えば抗体などを体内に導入し、その要素の力で免疫力を活性化します。
  • Active immunotherapies 能動的免疫療法のアプローチ ― ワクチンやアジュバンドなどで、免疫システムを構成する細胞(免疫細胞)を活性化します。
  • Combination immunotherapies コンビネーション免疫療法のアプローチ ― 化学療法や放射線療法などの従来の治療と免疫療法を同時に行い、相乗効果を期待します。


免疫チェックポイント・モジュレーター

ヒトの免疫システムは、外来の病原体から自己を防衛すると共に、がん細胞のような体内に生じた不都合な細胞を排除も行なっています。

その排除に重要な役割を担っているのが、免疫細胞の一種 T 細胞です。自然免疫(Innate immunity)と獲得免疫(Adaptive immunity)をうまく協調させることにより、がん細胞を攻撃し排除しています。

免疫細胞が、病原体に感染した細胞やがん細胞を特異的に認識する免疫応答においては、その免疫細胞が正常細胞に対して応答し(Autoimmune reaction)、傷害を与えることのないよう、数多くの免疫チェックポイント(Immune checkpoint)が備わっています。がん細胞の中には免疫システムからの攻撃を逃れようとして、この免疫チェックポイントを悪用するものも出てきます。

がん細胞表面上に発現しているターゲット(共刺激受容体)を抗体でブロックすることによって、細胞を攻撃する T 細胞を活性化させる(T 細胞の抑制を阻害する)。


T 細胞はその表面上にある受容体(T-cell receptor; TCR)によって、抗原提示細胞(Antigen presenting cell; APC)の細胞表面上に提示された抗原(Antigen)/主要組織適合遺伝子複合体(Major histocompatibility complex; MHC)複合体を認識し、相互作用することによって活性化されます。一方 T 細胞上と APC 上には共刺激受容体(Co-stimulatory receptor)と呼ばれるタンパク質受容体が何種類も存在します。

共刺激受容体には、結合することにより T 細胞の活性化を誘導するものと、逆に抑制するものがあり、これが免疫チェックポイントとして働きます。T 細胞表面上の TCR と APC 表面上の Antigen/MHC 複合体が相互作用したとしても、T 細胞を抑制する働きを持つ共刺激受容体が結合した場合、サイトカインの産生低下などによって T 細胞の活動は抑制され、ターゲット細胞への攻撃は抑えられます。


T 細胞応答を制御する共刺激受容体

抗原提示細胞 APC 上の受容体T 細胞上の受容体T 細胞の制御
PD-L1PD-1抑制
PD-L2PD-1n/a
CD80/CD86CD28活性化
CD80/CD86CTLA4抑制
B7RP1 (ICOSL)ICOS活性化
B7-H3 (CD276)n/a抑制
B7-H4 (VTCN1)n/a抑制
B7-H5CD28H活性化
n/aVISTA抑制
HVEMBTLA抑制
CD40CD40L活性化
OX40LOX40活性化
CD137LCD137活性化
CD70CD27活性化
GAL9TIM3抑制
GITRLGITR活性化
MHC-IILAG-3抑制

(DM Pardoll, 2012 より改変)


ある種のがん細胞は T 細胞を抑制する共刺激受容体を自らの表面上に発現し、T 細胞からの攻撃を逃れようとします。これに対抗するために、そのような共刺激受容体の結合をブロックするがん免疫療法のアプローチが注目されています。PD-L1/PD-1 のように既に治療法として実用化されたものもあります。

がん免疫療法と PD-1/PD-L1 チェックポイント・パスウェイ


養子 T 細胞療法

​​養子 T 細胞療法は、がん患者からがん特異的と思われる T 細胞を単離し、体外で増殖させてから体内に戻す方法です。戻した T 細胞が患者自身の免疫システムを活性化させることを狙っています。この方法は後で述べるワクチン療法よりも効率的にがん特異的 T 細胞を増やすことができると考えられて、下記のようないくつかの手法が考案されています。

  • 腫瘍浸潤リンパ球(Tumor infiltrating lymphocytes; TIL)の単離と培養
  • がん細胞認識 T 細胞の単離と培養
  • がん細胞を認識、攻撃するように改変した T 細胞を培養

(CH June, 2007)

T 細胞を改変する方法については、キメラ抗原受容体(Chimeric antigen receptor; CAR)を使った手法がよく知られています。がん患者から単離した T 細胞に、免疫システムを回避するようながん細胞に対しても認識できるように改変した CAR の遺伝子をトランスフェクションし、発現させた上で、患者の体内に戻します(S Grupp ら., 2013)。

CD19 抗原を標的とする CAR を用いた最近の研究では、急性リンパ性白血病および B 細胞リンパ腫において、劇的な効果が示されています(MK Brenner, 2013)。


がんワクチン

​病原体に対しては予防を目的として使用されているワクチンですが、がんにおいて実用化されるとすれば、予防よりも治療における使用がメインとなると考えられます。そのがんワクチンの研究も近年進んできました。

T 細胞は、正常細胞ではほとんど発現されず、がん細胞にのみ発現されるような腫瘍関連抗原(Tumor-associated antigen; TAA)を認識し、がん細胞に対して免疫応答をします。広く行なわれているがんワクチン研究のアプローチでは、主に TAA がワクチンとして利用されています。実際に試みられている TAA としては、メラノーマ関連抗原-A3(Melanoma-associated antigen-A3; MAGE-A3)があります。そのリコンビナント・タンパク質または断片(ペプチド)が単独で、あるいはアジュバンドとの混合物の形で投与されており、動物実験ではある程度の効果が確認されています。

現段階では、腫瘍組織中のがん細胞を完全に死滅させるような強力な免疫応答を引き起こす TAA は見出されていません。今後そのような抗原の発見が期待されます。



関連文献

登録