All tags NF-kB NF-κB の活性化とシグナル伝達

NF-κB の活性化とシグナル伝達

免疫反応において中心的役割を果たす転写因子、NF-κB(NF カッパ B)の活性化とシグナル伝達における 2 つの経路、古典的経路および非古典的経路について解説します。

NF-κB ファミリーと IκB ファミリー

NF-κB(NF カッパ B)は転写因子として働くタンパク質複合体で、構成するタンパク質(NF-κB ファミリー)は、哺乳類では p50、p52、p65(RelA)、c-Rel、RelB の 5 種類が知られています1,2。これらタンパク質の N 末端側にはおよそ 300 アミノ酸残基の Rel ホモロジー・ドメイン(RHD)と呼ばれる DNA 結合/二量体形成ドメインが、共通して存在します。この RHD を介して、それぞれのタンパク質がホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成することによって、発現を調節するターゲット遺伝子のプロモーターやエンハンサー領域に結合し、転写因子として働きます。

RelA、c-Rel、RelB の C 末端側には転写活性化ドメイン(Transcriptional activation domain; TAD)が存在し、その働きによりターゲット遺伝子の転写を誘導します。一方 p50 と p52 には TAD が存在せず、p50 と p52 それぞれからなるホモダイマーや、p50 と p52 からなるヘテロダイマーは、ターゲット遺伝子の転写を抑制します。ただし p50 と p52 は、TAD を有する RelA、c-Rel、RelB や関連転写コアクチベーター Bcl-3 とヘテロダイマーを形成すると(例:p52/RelB)、ターゲット遺伝子の転写を活性化できるようになります。また p50 は前駆体 p105 として、p52 は前駆体 p100 としてそれぞれ産生され、プロテアソームによって限定分解されることにより、成熟体になることが知られています。

通常の状態では NF-κB ダイマーは細胞質に存在する IκB タンパク質と結合し、不活化されています。IκB ファミリーに属するタンパク質には IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε、IκBγ そして p52 の前駆体である p100、p50 の前駆体である p105 の、計 7 種類が同定されています。


NF-κB の活性化

不活化 NF-κB を活性化へと導くシグナル伝達には、古典的(Canonical)と非古典的(Non-canonical)の二種類の経路が知られています3–6。これら二種類の経路に共通する制御機構は、IκBをリン酸化する酵素 IκB キナーゼ(IKK)複合体の活性化です。

古典的経路を刺激するシグナルは、Toll 様受容体(Toll-like receptor; TLR)スーパーファミリーへのリガンド(LPS など)の結合やTNF 受容体へのリガンド(TNF-α)の結合です。これらにより受容体の細胞内ドメインに TRAF などのアダプター・タンパク質がリクルートされます。さらにこのアダプターが IKK 複合体をリクルートします。古典的経路における IKK 複合体は IKKα と IKKβ から成るホモダイマーあるいはヘテロダイマーと、スカフォールド・タンパク質である NEMO(NF-κB essential modulator)から構成されます。

NF-κB ダイマーに結合している IκB は、IKK 複合体によってリン酸化されることを引き金に、プロテアソーム系によって分解されます。IκB が分解されて活性化された NF-κB ダイマーは核局在シグナル配列(NLS)が露出し、核内への移行が可能になります。そして核内へ移行した NF-κB が様々なターゲット遺伝子の発現を誘導します。

NF-kB canonical signaling pathway

図1. 古典的経路 受容体にリガンドが結合し活性化されると、IKK 複合体が活性化され、IκB をリン酸化してプロテアソームによる IκB の分解を導く。IκB が外れた NF-κB ダイマーは核へ移行し、ターゲット遺伝子の発現を誘導する。


非古典的経路は、B 細胞や T 細胞を作り出すためのリンパ器官の発生において機能しています。この経路を刺激するものとしては、リンフォトキシン β(Lymphotoxin B)や BAFF(B cell activating factor)などが知られています。細胞表面受容体にリガンドが結合すると、NIK(NF-κB inducing kinase)が活性化され、IKK 複合体をリン酸化します。この経路における IKK 複合体は IKKα のホモダイマーであり、NEMO は含みません。

リン酸化され活性化した IKK 複合体は p100/RelB 複合体の p100(IκB ドメイン)をリン酸化し、これが引き金となって p100/RelB 複合体は限定分解を受け、活性型の p52/RelB 複合体となります。この複合体が核へ移行し、様々なターゲット遺伝子の発現を誘導します。

NF-kB non-canonical signaling pathway

図2. 非古典的経路 受容体にリガンドが結合し活性化されると、NIK の活性化、IKK 複合体の活性化を経て、限定分解により p100/RelB 複合体が p52/RelB となる。p52/RelB は核へ移行し、ターゲット遺伝子の発現を誘導する。


古典経路、非古典経路いずれの場合においても、NF-κB の活性化により IκBα 遺伝子の発現も促され、ネガティブ・フィードバックがかかります。したがって、NF-κB の活性化シグナルが持続的でないのであれば、このシグナリングは終息へと向かいます。


NF- κB シグナリングのインタラクティブ・パスウェイはこちら


参考文献

1. Moynagh PN (2005). The NFkB pathway. J Cell Sci. 118, 4389–4392.
2. Hoffmann A, Natoli G, Ghosh G (2006). Transcriptional regulation via the NFkB signaling module. Oncogene 25, 6706–6716.
3. Karin M (1999). How NFkB is activated: the role of the IkB kinase (IKK) complex. Oncogene 18, 6867–6874.
4. Tergaonkar V (2006). NFkB pathway: A good signaling paradigm and therapeutic target. Int J Biochem Cell Biol. 38, 1647–1653.
5. Gilmore TD (2006). Introduction to NFkB: players, pathways, perspectives. Oncogene 25, 6680–6684.
6. Scheidereit C (2006). IkB kinase complexes: gateways to NFkB activation and transcription. Oncogene 25, 6685–6705.