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ターゲット | 生体内での役割 | 化合物 | 作用メカニズム |
チューブリン | |||
微小管重合 | GTP 依存的なチューブリン・ダイマーの重合により、微小管が伸長。 | αβ-チューブリン・ダイマーに結合し、微小管重合を妨げ、脱重合を促進する1。 | |
β-チューブリンのコルヒチン結合サイトに結合し、αβ-チューブリン・ダイマーの会合を妨げる2,3。 | |||
Glyoxbulin 59 | |||
Rigidin C2 Cpd 7 *New* | β-チューブリンの Asn258 と Lys352 に結合し、チューブリンの重合を抑制する。in vivo でも効果を示す4。 | ||
Tubstat3 Cpd 21 *New* | チューブリン重合阻害と STAT3 リン酸化阻害の二重の作用を有する5。 | ||
微小管脱重合 | αβ-チューブリン・ダイマーの除去による微小管の短縮。 | チューブリン・ダイマーに結合して安定化することにより、脱重合を阻害し、微小管ダイナミクスに影響する6。 | |
アセチル化 | 微小管の安定性に重要な翻訳後修飾。 | 脱アセチル化酵素を阻害することにより、微小管のアセチル化が増加する7。 | |
ポリアミノ化 | 微小管の安定化に必須な翻訳後修飾。 | トランスグルタミナーゼを阻害する8。 | |
微小管関連タンパク質(MAPs; Microtubule Associating Proteins) | |||
Tau | 主にニューロンの軸索において、微小管の格子に結合し安定化に寄与。 | in vitro および ex vivo で Tau レベルを低下させる9。in vivo では抗腫瘍作用を示す。 | |
MAP1, MAP2 | MAP1 および MAP2 の切断、分解を抑制する10。 | ||
MAP1 および MAP2 の分解を誘導する10。 | |||
ダブルコーチン(DCx) | チューブリン・ダイマーの重合を触媒し、安定化。 | PP2A を阻害し、DCx の局在に影響を与える11。 | |
DCx を脱リン酸化する11。 | |||
動原体形成 | |||
γ-TuRC | γ-チューブリン環状複合体で、細胞分裂中の微小管核形成に必須。 | GSK-3β が仲介する γ-TuRC の紡錘体極へのリクルートを阻害する12。 | |
Aurora B | 紡錘体形成中の動原体微小管を安定化。 | 選択的に Aurora B キナーゼを阻害し、アポトーシスと増殖停止を誘導する13。 | |
特異的に Aurora B 阻害し、アポトーシスを誘導する13。 | |||
運動(Motility) | |||
キネシンスピンドルタンパク質(KSP)/Eg5/KIF11 | 分裂極分離に関与する微小管モーター。 | キネシン Eg5 を阻害し、微小管との相互作用を変化させる14。 | |
Eg5を阻害し、細胞分裂期での停止を誘導する15。 | |||
ダイニン | カーゴの輸送と繊毛/鞭毛における微小管運動を促進。 | ダイニンに仲介される微小管運動を妨げる16。 | |
ダイナクチン | カーゴとモーターの相互作用を調整し、微小管の適切な配置に寄与。 | 微小管を脱重合から保護し、ダイニン-ダイナクチン複合体を中心体へリクルートする17,18。 | |
ミオシン II | 微小管とアクチン間のクロストークを促進。 | ミオシン II を非競合的に阻害する19。 |
1. Jordan, M. a, Thrower, D. & Wilson, L. Effects of vinblastine, podophyllotoxin and nocodazole on mitotic spindles. Implications for the role of microtubule dynamics in mitosis. J. Cell Sci. 102 (Pt 3, 401–416 (1992).
2. Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W. & Miller, D. D. An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm. Res. 29, 2943–2971 (2012).
3. Colley, H. E. et al. An Orally Bioavailable, Indole-3-glyoxylamide Based Series of Tubulin Polymerization Inhibitors Showing Tumor Growth Inhibition in a Mouse Xenograft Model of Head and Neck Cancer. J. Med. Chem. 58, 9309–9333 (2015).
4. Medellin, D. C. et al. Novel Microtubule-Targeting 7-Deazahypoxanthines Derived from Marine Alkaloid Rigidins with Potent in Vitro and in Vivo Anticancer Activities. J. Med. Chem. 59, 480–485 (2016).
5. Lai, M.-J. et al. N -Sulfonyl-aminobiaryls as Antitubulin Agents and Inhibitors of Signal Transducers and Activators of Transcription 3 (STAT3) Signaling. J. Med. Chem. 58, 6549-58 (2015).
6. Verweij, J., Clavel, M. & Chevalier, B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of a kind. Ann. Oncol. 5, 495–505 (1994).
7. Godena, V. K. et al. Increasing microtubule acetylation rescues axonal transport and locomotor deficits caused by LRRK2 Roc-COR domain mutations. Nat. Commun. 5, 5245 (2014).
8. Lai, T. S. et al. Identification of Chemical Inhibitors to Human Tissue Transglutaminase by Screening Existing Drug Libraries. Chem. Biol. 15, 969–978 (2008).
9. Abisambra, J. et al. Allosteric heat shock protein 70 inhibitors rapidly rescue synaptic plasticity deficits by reducing aberrant tau. Biol. Psychiatry 74, 367–374 (2013).
10. Fifre, A. et al. Microtubule-associated protein MAP1A, MAP1B, and MAP2 proteolysis during soluble amyloid β-peptide-induced neuronal apoptosis: Synergistic involvement of calpain and caspase-3. J. Biol. Chem. 281, 229–240 (2006).
11. Schaar, B. T., Kinoshita, K. & McConnell, S. K. Doublecortin Microtubule Affinity Is Regulated by a Balance of Kinase and Phosphatase Activity at the Leading Edge of Migrating Neurons. Neuron 41, 203–213 (2004).
12. Izumi, N., Fumoto, K., Izumi, S. & Kikuchi, A. GSK-3beta regulates proper mitotic spindle formation in cooperation with a component of the gamma-tubulin ring complex, GCP5. J. Biol. Chem. 283, 12981–12991 (2008).
13. Yang, J. et al. AZD1152, a novel and selective aurora B kinase inhibitor, induces growth arrest, apoptosis, and sensitization for tubulin depolymerizing agent or topoisomerase II inhibitor in human acute leukemia cells in vitro and in vivo. Blood 110, 2034–2040 (2007).
14. Krzysiak, T. C. et al. A structural model for monastrol inhibition of dimeric kinesin Eg5. EMBO J. 25, 2263–2273 (2006).
15. Skoufias, D. A. et al. S-trityl-L-cysteine is a reversible, tight binding inhibitor of the human kinesin Eg5 that specifically blocks mitotic progression. J. Biol. Chem. 281, 17559–17569 (2006).
16. Lecland, N. & Lüders, J. The dynamics of microtubule minus ends in the human mitotic spindle. Nat. Cell Biol. 16, 770–8 (2014).
17. Nakamura, M. et al. Nordihydroguaiaretic acid, of a new family of microtubule-stabilizing agents, shows effects differentiated from paclitaxel. Biosci. Biotechnol. Biochem. 67, 151–157 (2003).
18. Arasaki, K., Tani, K., Yoshimori, T. & Stephens, D. Nordihydroguaiaretic acid affects multiple dynein-dynactin functions in interphase and mitotic cells. Mol. Pharmacol. 71, 454–460 (2007).
19. Bond, L. M., Tumbarello, D. a, Kendrick-Jones, J. & Buss, F. Small-molecule inhibitors of myosin proteins. Future Med. Chem. 5, 41–52 (2013).