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微小管研究に有用な化合物

微小管およびその関連タンパク質を標的とする低分子生理活性物質を、正しく選択するためのガイドです。


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ターゲット

生体内での役割

化合物

作用メカニズム

チューブリン

微小管重合







GTP 依存的なチューブリン・ダイマーの重合により、微小管が伸長。

Nocodazole

αβ-チューブリン・ダイマーに結合し、微小管重合を妨げ、脱重合を促進する1

Vinblastine

Colchicine

β-チューブリンのコルヒチン結合サイトに結合し、αβ-チューブリン・ダイマーの会合を妨げる2,3

Combretastatin A4 (CA-4)

Glyoxbulin 59
*New*

Rigidin C2 Cpd 7 *New*

β-チューブリンの Asn258 と Lys352 に結合し、チューブリンの重合を抑制する。in vivo でも効果を示す4

Tubstat3 Cpd 21 *New*

チューブリン重合阻害と STAT3 リン酸化阻害の二重の作用を有する5

微小管脱重合

αβ-チューブリン・ダイマーの除去による微小管の短縮。

Paclitaxel

チューブリン・ダイマーに結合して安定化することにより、脱重合を阻害し、微小管ダイナミクスに影響する6


Docetaxel

アセチル化

微小管の安定性に重要な翻訳後修飾。

Trichostatin A (TSA)

脱アセチル化酵素を阻害することにより、微小管のアセチル化が増加する7

ポリアミノ化

微小管の安定化に必須な翻訳後修飾。

ZM 449829

トランスグルタミナーゼを阻害する8

微小管関連タンパク質(MAPs; Microtubule Associating Proteins)

Tau



主にニューロンの軸索において、微小管の格子に結合し安定化に寄与。

YM-01

in vitro および ex vivo で Tau レベルを低下させる9in vivo では抗腫瘍作用を示す。

MAP1, MAP2

MDL 28170

MAP1 および MAP2 の切断、分解を抑制する10

Trolox

Amyloid β-peptide (1-40)

MAP1 および MAP2 の分解を誘導する10

ダブルコーチン(DCx)


チューブリン・ダイマーの重合を触媒し、安定化。

Okadaic acid

オカダ酸

PP2A を阻害し、DCx の局在に影響を与える11

Nocodazole

DCx を脱リン酸化する11

動原体形成

γ-TuRC

γ-チューブリン環状複合体で、細胞分裂中の微小管核形成に必須。

SB 415286

GSK-3β が仲介する γ-TuRC の紡錘体極へのリクルートを阻害する12

Aurora B


紡錘体形成中の動原体微小管を安定化。

AZD1152-HQPA

選択的に Aurora B キナーゼを阻害し、アポトーシスと増殖停止を誘導する13


ZM 447439

特異的に Aurora B 阻害し、アポトーシスを誘導する13

運動(Motility)

キネシンスピンドルタンパク質(KSP)/Eg5/KIF11


分裂極分離に関与する微小管モーター。

Monastrol

キネシン Eg5 を阻害し、微小管との相互作用を変化させる14


S-Trityl-cysteine

Eg5を阻害し、細胞分裂期での停止を誘導する15

ダイニン

カーゴの輸送と繊毛/鞭毛における微小管運動を促進。

EHNA hydrochloride

ダイニンに仲介される微小管運動を妨げる16

ダイナクチン

カーゴとモーターの相互作用を調整し、微小管の適切な配置に寄与。

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA)

微小管を脱重合から保護し、ダイニン-ダイナクチン複合体を中心体へリクルートする17,18

ミオシン II

微小管とアクチン間のクロストークを促進。

Blebbistatin

ミオシン II を非競合的に阻害する19

参考文献

1. Jordan, M. a, Thrower, D. & Wilson, L. Effects of vinblastine, podophyllotoxin and nocodazole on mitotic spindles. Implications for the role of microtubule dynamics in mitosis. J. Cell Sci. 102 (Pt 3, 401–416 (1992).

2. Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W. & Miller, D. D. An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm. Res. 29, 2943–2971 (2012).

3. Colley, H. E. et al. An Orally Bioavailable, Indole-3-glyoxylamide Based Series of Tubulin Polymerization Inhibitors Showing Tumor Growth Inhibition in a Mouse Xenograft Model of Head and Neck Cancer. J. Med. Chem. 58, 9309–9333 (2015).

4. Medellin, D. C. et al. Novel Microtubule-Targeting 7-Deazahypoxanthines Derived from Marine Alkaloid Rigidins with Potent in Vitro and in Vivo Anticancer Activities. J. Med. Chem. 59, 480–485 (2016).

5. Lai, M.-J. et al. N -Sulfonyl-aminobiaryls as Antitubulin Agents and Inhibitors of Signal Transducers and Activators of Transcription 3 (STAT3) Signaling. J. Med. Chem. 58, 6549-58 (2015).

6. Verweij, J., Clavel, M. & Chevalier, B. Paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of a kind. Ann. Oncol. 5, 495–505 (1994).

7. Godena, V. K. et al. Increasing microtubule acetylation rescues axonal transport and locomotor deficits caused by LRRK2 Roc-COR domain mutations. Nat. Commun. 5, 5245 (2014).

8. Lai, T. S. et al. Identification of Chemical Inhibitors to Human Tissue Transglutaminase by Screening Existing Drug Libraries. Chem. Biol. 15, 969–978 (2008).

9. Abisambra, J. et al. Allosteric heat shock protein 70 inhibitors rapidly rescue synaptic plasticity deficits by reducing aberrant tau. Biol. Psychiatry 74, 367–374 (2013).

10. Fifre, A. et al. Microtubule-associated protein MAP1A, MAP1B, and MAP2 proteolysis during soluble amyloid β-peptide-induced neuronal apoptosis: Synergistic involvement of calpain and caspase-3. J. Biol. Chem. 281, 229–240 (2006).

11. Schaar, B. T., Kinoshita, K. & McConnell, S. K. Doublecortin Microtubule Affinity Is Regulated by a Balance of Kinase and Phosphatase Activity at the Leading Edge of Migrating Neurons. Neuron 41, 203–213 (2004).

12. Izumi, N., Fumoto, K., Izumi, S. & Kikuchi, A. GSK-3beta regulates proper mitotic spindle formation in cooperation with a component of the gamma-tubulin ring complex, GCP5. J. Biol. Chem. 283, 12981–12991 (2008).

13. Yang, J. et al. AZD1152, a novel and selective aurora B kinase inhibitor, induces growth arrest,  apoptosis, and sensitization for tubulin depolymerizing agent or topoisomerase II inhibitor in human acute leukemia cells in vitro and in vivo. Blood 110, 2034–2040 (2007).

14. Krzysiak, T. C. et al. A structural model for monastrol inhibition of dimeric kinesin Eg5. EMBO J. 25, 2263–2273 (2006).

15. Skoufias, D. A. et al. S-trityl-L-cysteine is a reversible, tight binding inhibitor of the human kinesin Eg5 that specifically blocks mitotic progression. J. Biol. Chem. 281, 17559–17569 (2006).

16.  Lecland, N. & Lüders, J. The dynamics of microtubule minus ends in the human mitotic spindle. Nat. Cell Biol. 16, 770–8 (2014).

17. Nakamura, M. et al. Nordihydroguaiaretic acid, of a new family of microtubule-stabilizing agents, shows effects differentiated from paclitaxel. Biosci. Biotechnol. Biochem. 67, 151–157 (2003).

18. Arasaki, K., Tani, K., Yoshimori, T. & Stephens, D. Nordihydroguaiaretic acid affects multiple dynein-dynactin functions in interphase and mitotic cells. Mol. Pharmacol. 71, 454–460 (2007).

19. Bond, L. M., Tumbarello, D. a, Kendrick-Jones, J. & Buss, F. Small-molecule inhibitors of myosin proteins. Future Med. Chem. 5, 41–52 (2013).