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タウタンパク質とアルツハイマー病

アルツハイマー病の脳では、異常にリン酸化された神経軸策内のタウタンパク質が樹状突起スパインへ転移し、神経変性が引き起こされます。

機能

タウタンパク質は中枢神経系および末梢神経系の神経細胞グリア細胞(アストロサイト、オリゴデンドロサイト)に発現している、元々は溶解度の高いタンパク質で、微小管結合タンパク質(MAP)の一種として発見され、微小管の重合や安定化を調節しています2,3。また微小管以外にもさまざまなタンパク質と結合しており、生後の脳の成熟、軸策輸送およびそのシグナル伝達の調節、熱ストレスに対する細胞応答、成体での神経発生など、神経系で起こるさまざまな現象に関わっています。このタウタンパク質の異常は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の原因となると考えられています1,4

構造

タウタンパク質はその機能から、 N 末端近傍領域、プロリンリッチ領域(PRD)、微小管結合領域(MBD)、C 末端近傍領域の 4 つの領域に分けられます5。ヒトのタウタンパク質遺伝子(MAPT)は 16 のエクソン領域を有し、エクソン 2、3、10 が選択的スプライシングされ、6 種類のアイソフォームがあります(Figure 1)。

​​​​​​タウタンパク質のリン酸化は細胞骨格構造の維持に重要ですが6,7、そのリン酸化の異常がアルツハイマー病に関与しています。タウタンパク質のリン酸化部位はセリン(S)、スレオニン(T)、チロシン(Y)合わせて 85 箇所ありますが、そのうち約 45 箇所が異常リン酸化に関連していると考えられます6,8

なおタウタンパク質はリン酸化以外にも、グリコシル化、トランケーション、ニトロ化、酸化、重合化、ユビキチン化、SUMO 化、凝集などさまざまな翻訳後修飾を受けます9

Figure 1. タウタンパク質は選択的スプライシングにより、352~441 アミノ酸長となる 6 種類のアイソフォームが存在し、それぞれのアイソフォームは N 末端近傍領域と微小管結合領域が異なります。N 末端近傍領域には N1 と N2 という 2 種類のインサートがあり、タウ遺伝子のエクソン 2 および 3 のそれぞれにコードされています。選択的スプライシングによりエクソン 2 および 3 の両方が欠損すると 0N 型、エクソン 2 のみがある場合は 1N 型、エクソン 2 および 3 の両方がある場合は 2N 型のアイソフォームとなります。微小管結合領域は R1~R4 で表される 4 つの領域に分類され、そのうちエクソン 10 にコードされている R2 の有無で 4R 型もしくは 3R 型のアイソフォームとなります。


アルツハイマー病における役割

認知症の代表的な疾患であるであるアルツハイマー病患者の神経組織における特徴は、細胞外のアミロイド β(Aβ)によるプラーク形成(アミロイド β 斑・老人斑)と、細胞内の異常リン酸化されたタウタンパク質による神経原線維変化(NFTs)です10。アミロイド β 斑と NFTs はいずれも、不溶性で高密度に繊維化したタンパク質の凝集です。アルツハイマー病ではこれら蓄積したタンパク質が神経細胞にダメージを与え、細胞死を引き起こします11。その経路は次のようなものであると考えられています。

細胞内の可溶性 Aβ が増加するとタウタンパク質の異常リン酸化が誘導され、微小管から可溶性の単量体タウタンパク質が遊離します6,12。遊離したタウタンパク質は軸策から神経細胞の細胞体樹状突起部分に移動し12、Src チロシンキナーゼである fyn と相互作用し、fyn を樹状突起に局在させます13。高濃度となった fyn は活性化して興奮性 NMDA 受容体 GluN2B をリン酸化し、安定化します。これによりグルタミン酸シグナル伝達が増幅され、細胞内への Ca2+ 流入量が増加し、Aβ の毒性が増加します11,13,14。カルシウム誘導型の興奮毒性はシナプス後部にダメージを与え、ミトコンドリアの Ca2+ 過負荷、膜の脱分極、酸化ストレス、アポトーシスなどを誘導します7,11,15,16

アミロイド β 斑や NFTs はプリオンのように、異常なタンパク質から正常なタンパク質へと異常性が伝播しますが、これには細胞外小胞が関係しています17,18

アルツハイマー病の治療はさまざまな方法が試みられていますが、その中でタウタンパク質に着目したものとして、樹状突起の fyn やタウタンパク質の局在を減少させ、Aβ やタウタンパク質の増加で誘導される NMDA 受容体活性化を防ぐ方法があります19,20


References

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1. Ballatore, C., Lee, V. M.-Y. & Trojanowski, J. Q. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders. Nat. Rev. Neurosci. 8, 663–672 (2007).

2. Gu, Y., Oyama, F. & Ihara, Y. Tau is widely expressed in rat tissues. J. Neurochem. 67, 1235–1244 (1996).

3. Trojanowski, J. Q., Schuck, T., Schmidt, M. L. & Lee, V. M. Distribution of tau proteins in the normal human central and peripheral nervous system. J Histochem Cytochem 37, 209–215 (1989).

4. Morris, M., Maeda, S., Vossel, K. & Mucke, L. The Many Faces of Tau. Neuron 70, 410–426 (2011).

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7. Danysz, W. & Parsons, C. G. Alzheimer’s disease, β-amyloid, glutamate, NMDA receptors and memantine - searching for the connections. Br. J. Pharmacol. 167, 324–352 (2012).

8. Gong, C.-X. & Iqbal, K. Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau: a promising therapeutic target for Alzheimer disease. Curr. Med. Chem. 15, 2321–8 (2008).

9. Martin, L., Latypova, X. & Terro, F. Post-translational modifications of tau protein: Implications for Alzheimer’s disease. Neurochem. Int. 58, 458–471 (2011).

10. Tanzi, R. E. & Bertram, L. Twenty Years of the Alzheimer’s Disease Amyloid Hypothesis: A Genetic Perspective. Cell 120, 545–555 (2005).

11. Bloom, G. S. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol. 71, 505–8 (2014).

12. Zempel, H., Thies, E., Mandelkow, E. & Mandelkow, E.-M. Abeta Oligomers Cause Localized Ca2+ Elevation, Missorting of Endogenous Tau into Dendrites, Tau Phosphorylation, and Destruction of Microtubules and Spines. J. Neurosci. 30, 11938–11950 (2010).

13. Haass, C. & Mandelkow, E. Fyn-tau-amyloid: a toxic triad. Cell 142, 356–8 (2010).

14. Ittner, L. M. et al. Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease mouse models. Cell 142, 387–397 (2010).

15. Alberdi, E. et al. Amyloid beta oligomers induce Ca2+ dysregulation and neuronal death through activation of ionotropic glutamate receptors. Cell Calcium 47, 264–72 (2010).

16. Bieschke, J. et al. Small-molecule conversion of toxic oligomers to nontoxic β-sheet-rich amyloid fibrils. Nat. Chem. Biol. 8, 93–101 (2012).

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18. Frost, B. & Diamond, M. I. Prion-like mechanisms in neurodegenerative diseases. Nat. Rev. Neurosci. 11, 155–159 (2010).

19. Nygaard, H. B., van Dyck, C. H. & Strittmatter, S. M. Fyn kinase inhibition as a novel therapy for Alzheimer’s disease. Alzheimers. Res. Ther. 6, 8 (2014).

20. Murray, M. E. et al. Clinicopathologic and 11C-Pittsburgh compound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s disease spectrum. Brain 138, 1370–81 (2015).