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Highly selective MRP4/ABCC4 inhibitors | Abcam Exclusive

選択的 MRP4 阻害剤 Ceefourin™



ABC トランスポーター(ATP-binding cassette transporters)のうち、MRP/ABCC サブファミリーに分類されるタンパク質 Multidrug resistance protein 4(MRP4)は、さまざまな陰イオン性の化合物を、濃度勾配に逆らって細胞内外に能動的に輸送します。輸送しうる物質としては、プロスタグランジン E2ロイコトリエン B4トロンボキサン TXB2 などのエイコサノイドや各種ステロイド、cAMPcGMP などのセカンドメッセンジャー、さらに胆汁酸葉酸、抗生物質、抗菌剤などがあり、多岐に渡ります。

がんの発生時に MRP4 の上方制御(Upregulation)による発現レベルの上昇が認められることと、腫瘍細胞が MRP4 を通じて抗がん剤を細胞外に排出することが認められることから、MRP4 は創薬ターゲットとして注目されており、その機能の解明が進められてきました。その研究はノックアウトマウスや RNAi を用いて進められてきましたが、さらに研究を進めるためには MRP4 に対する特異的な阻害剤が必要となりました。

MRP4 に対する阻害剤としてはこれまで、MK-57、ジピリダモールインドメタシンなどが見出され、また使用されてきましたが、これら物質は MRP4 以外の ABC トランスポーターへの作用や、MRP4 の輸送基質への作用(機能低下や分化促進など)が認められるなど特異的とは言えず、さまざまな問題がありました。

このような状況の中、オーストラリアの Children’s Cancer Institute のMichelle Haber 教授と Murray Norris 教授らにより、MRP4 を選択的に阻害する化合物 Ceefourin 1 および  Ceefourin™ 2 が発表されました。論文(Biochemical Pharmacology, September 2014)では、これら化合物は細胞内でも安定であり、また細胞毒性が低く、主要な MRP4 輸送基質の輸送を特異的に阻害することが報告されています。

Ceefourin™ 1 および Ceefourin™ 2 は、アブカムが独占的に販売しています。


References

  • Cheung, L., Flemming, C.L., Watt, F., Masada, N., Yu, DM., Huynh, T., Conseil, G., Tivnan, A., Polinsky, A., Gudkov, A.V., Munoz, M.A., Vishvanath, A., Cooper, D.M., Henderson, M.J., Cole, S.P., Fletcher, J.I., Haber, M., Norris, M.D. (2014) High-throughput screening identifies Ceefourin 1 and Ceefourin 2 as highly selective inhibitors of multidrug resistance protein 4 (MRP4). Biochem Pharmacol. 91, 97-108.
  • Russel, F.G., Koenderink, J.B., Masereeuw, R. (2008) Multidrug resistance protein 4 (MRP4/ABCC4): a versatile efflux transporter for drugs and signalling molecules. Trends Pharmacol Sci. 29, 200-7.
  • Chen, L., Gu, J., Xu, L., Qu, C., Zhang, Y., Zhang, W. (2014) RNAi-mediated silencing of ATP-binding cassette C4 protein inhibits cell growth in MGC80-3 gastric cancer cell lines. Cell Mol Biol 60:1-5.
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